En el año 20XX, el Dr. Light creo un último robot llamado Megaman X (conocido simplemente como X), un robot con la capacidad de razonar, pensar y tomar sus propias decisiones. Sin embargo, el Dr. Light pensó que podría tener algunos fallos en su sistema físico y también, que podría romper la primera regla de la robótica: Un robot jamás debe dañar a un ser humano. Para evitar eso, decidió guardarlo en una cápsula para que esta revisara su confiabilidad y sus sistemas lógicos. Las pruebas llevarían un mínimo de 30 años y el Dr. Light no viviría hasta el final completo de las pruebas.

Transcurridos 100 años, un científico-arqueólogo llamado Dr. Caín, encontró el laboratorio de Dr. Light, y de entre los restos halló a X. Caín quedó tan impresionado con el robot, que al investigar cómo estaba construido, basándose en él creó a los Reploids (Replic androids), que son robots parecidos a X que también piensan y razonan. La producción en masa de los Reploids comenzó rápidamente.

Tiempo después, fue descubierto Zero creado por el Dr.Wily, un robot similar a X que tenía un problema. Mucho después de los sucesos de la saga anterior de Megaman, cuyo propósito fue matar al modelo clásico; era una máquina de destrucción. Zero se convierte en una amenaza, y Sigma se encarga de la situación enfrentándolo a Zero. Sigma finalmente derrota y captura a Zero, a quien se le integró un chip de control creado por el Dr. Caín para controlar su ira. Después de eso no volvió a tener incovenientes, convirtiéndose incluso en uno de los mejores Cazadores Maverick de alto rango y en el mejor amigo de X.

Pasó el tiempo y después Sigma se transforma en un Maverick, debido a que Zero tenía integrado en su sistema un virus que lo había contagiado. Piensa que la raza humana es inferior a los Reploids y desea exterminarla para crear una utopía donde solo los Reploids existan. Para eso manda un ejército de Mavericks y varios de sus viejos Cazadores Maverick que creen en el y son mandados a destruir las ciudades y a eliminar a los humanos y Reploids que no se sometan. Entre este ejército se encuentra Vile, un robot de color morado y con armas poderosas y una "Ride Armor" que el mismo adaptó. Vile es considerado uno de los más poderosos rivales de X y Zero.

X quien desde hace tiempo se sentía culpable por su condición de molde de los reploids y por que todavía no conoce su lugar en este mundo, decidió hacerse reponsable de lo que sucedía, porque era un fallo causado por su existencia. Consecuentemente, se dirige a Central Highway a enfrentarse a los Reploids, principalmente a Vile y a Sigma. Zero junto con Mega Man X, se prepara para la batalla.

La saga se destaca por tener los elementos de la saga clásica, destruir a los enemigos y recibir sus armas para usarlas como punto débil en los demás Mavericks. También uno puede utilizar nuevas habilidades como el deslizamiento (moverse rápido para llegar a lugares lejanos), la posibilidad de usar las Ride Armors que permiten destruir rápido a los enemigos y poder caminar encima de la lava y picos. Y de encontrar 4 o más cápsulas escondidas, que le dan a X piezas de armaduras que le ayudaran a realizar ataques más poderosos y mejorar sus habilidades.

Muchos años después (casi un siglo), se les uniría Axl, un Reploid de la Red Alert.

En algún momento del futuro, los reploides y los humanos se han enfrascado en una cada vez peor guerra, pero ahora los papeles parecen haberse perdido: ahora son los humanos quienes hacen uso y abuso de los reploides, quienes son considerados inferiores. Se ha formado una pequeña resistencia liderada por Ciel, una joven científica humana, quien a raíz de una leyenda busca a Zero, el guerrero legendario quien a la par de X y 100 años antes le habría puesto fin supuestamente a la guerra entre reploides y Maverics. Con un pelotón de búsqueda y una "cyber-elf" (o cyberelfo, se podría interpretar de esa manera) llamada Passy, van en su búsqueda y lo encuentran en un laboratorio abandonado. En ese momento irrumpen un grupo de Golems, poderosas máquinas que terminan por acabar con el pelotón. Ciel, siendo la última con vida y teniendo el cuerpo de Zero a su alcance, se ve forzada a sacrificar a Pasy (por iniciativa de esta última) para resucitar a Zero.

Zero, quien no tiene memoria decide ayudar a Ciel, y destruir a Copy X. En este proceso, Zero debe enfrentar a los Cuatro Guardianes (四天王 Shittenou, Cuatro señores celestiales) de Neo Arcadia, Reploids creados a partir del DNA de X, cada uno con su propia armada/Gundan:Fighting/Thosho Fefnir(Fafnir en Japón) líder de la armada Jin'en ( de las llamas), , Fairy/Yohso Leviathan, líder de la armada Mekai (de los océanos oscuros) Umbra/Insho Phantom, líder de la armada Zan'ei (de la sombras destructoras) y Sage/Kensho Harpuia, líder de la armada Rekku (del Feroz Cielo).

Insho Phantom

Kensho Harpuia

Tras vencer a los cuatro guardianes en peligrosos combates (Tres de ellos escapan, menos Phantom que se autodestruye con la finalidad de "llevarse" a Zero con él, pero no lo logra), Zero vuelve a la base de la Resistencia donde Ciel le revela un gran secreto: ella es la creadora deCopy X. Creado para proteger a los humanos del posible regreso del Sigma Virus, luego que el original X se sacrificara para sellar al Elfo oscuro

Zero decide terminar con Copy X, en su cámara santuario en Neo Arcadia. Después de una intensa batalla, Copy X es derrotado. El falso X no puede comprender su derrota, ya que se suponía que fuese un héroe que protege a la humanidad. Zero recuerda que X no era tan ingenuo y que eso definió su grandeza. Enfurecido, Copy X se transforma en su forma final, Seraph Copy X. Al ser nuevamente vencido por Zero en su última forma, Copy X se autodestuye para destruir a Zero, pero Zero logra escapar a tiempo con un misterioso Ciber Elfo.

Zero despierta en un desierto donde el espíritu que lo ayudó se revela como su antiguo compañero X, pero en una forma de Ciber Elfo. X le cuenta a Zero que cuando éste se retiró, X tuvo que pelear mucho tiempo solo para obtener la paz, pero con el tiempo, los combates se volvían más crueles y el objetivo de ganar menos noble. Fue por eso que X se fue. Como X ya no tiene un cuerpo físico para proteger este mundo, le deja esta tarea a Zero.